Die Zelle erkennt den Aufbau fehlgefalteter Proteine ​​und bietet Einblicke in Alzheimer, ALS, Huntington, Parkinson und Typ-2-Diabetes

Pflanzenzelle vs. Tierzelle - Unterschiede (March 2019).

Anonim

Lebende Zellen sind wie Miniaturfabriken, die für die Produktion von mehr als 25.000 verschiedenen Proteinen mit sehr spezifischen 3-D-Formen verantwortlich sind. Und so wie eine überforderte Fließbandproduktion Fehler begehen kann, kann eine gestresste Zelle dazu führen, dass missgebildete Proteine ​​entstehen, die entfaltet oder fehlgefaltet werden.


Eine farbverstärkte elektronenmikroskopische Aufnahme zeigt den Zellkern (blau) neben dem groben endoplasmatischen Retikulum (grün), in dem Proteine ​​aus mRNA-Matrizen hergestellt werden, die vom Zellkern produziert werden.
Credit: Universität Edinburgh, über den Wellcome Trust

Forscher der Duke University in North Carolina und Singapur haben nun gezeigt, dass die Zelle den Aufbau dieser fehlgefalteten Proteine ​​erkennt und darauf reagiert, indem sie ihre Arbeitslast neu verteilt, ähnlich wie ein gestresster Mitarbeiter vorübergehend Papier aus einem überfüllten Posteingang in eine Junk-Schublade verschiebt.

Die Studie, die in Cell erscheint, könnte Einblicke in Krankheiten geben, die von fehlgefalteten Proteinen herrühren, wie Alzheimer-Krankheit, ALS, Huntington-Krankheit, Parkinson-Krankheit und Typ-2-Diabetes.

"Wir haben einen völlig neuen Mechanismus dafür gefunden, wie die Zelle auf Stress reagiert", sagte Christopher V. Nicchitta, Ph.D., Professor für Zellbiologie an der Duke University School of Medicine. "Im Wesentlichen verändert die Zelle die Organisation ihrer Proteinproduktionsmaschinen, um die anstehenden Aufgaben zu unterteilen."

Die allgemeine Architektur und der Workflow dieser zellulären Fabriken wurde seit Jahrzehnten verstanden. Zunächst wird der Masterplan der DNA, der fest im Kern jeder Zelle eingeschlossen ist, in Boten-RNA oder mRNA transkribiert. Dann bewegt sich diese Arbeitskopie zu den Ribosomen, die auf der Oberfläche einer größeren ziehharmonikaförmigen Struktur, dem endoplasmatischen Retikulum (ER), stehen. Die Ribosomen am ER sind winzige Fließbänder, die die mRNAs in Proteine ​​übersetzen.

Wenn eine Zelle gestresst wird, entweder durch Überhitzung oder Hunger, falten sich ihre Proteine ​​nicht mehr richtig. Diese entfalteten Proteine ​​können einen Alarm auslösen - die so genannte Unfolded Protein Response (UPR) -, um das Fließband zu verlangsamen und die falsch gefalteten Produkte zu reinigen. Nicchitta fragte sich, ob die Stressreaktion auch andere Taktiken anwenden könnte, um mit dem Problem umzugehen.

In dieser Studie behandelten Nicchitta und seine Kollegen Gewebekulturzellen mit dem Stress induzierenden Wirkstoff Thapsigargin. Sie teilten dann die Zellen in zwei Gruppen auf - diejenigen, die mRNAs enthielten, die mit Ribosomen auf dem endoplasmatischen Retikulum assoziiert waren, und solche, die mRNAs enthielten, die mit frei schwimmenden Ribosomen in dem benachbarten mit Flüssigkeit gefüllten Raum, bekannt als Zytosol, assoziiert waren.

Die Forscher fanden heraus, dass sie, wenn die Zellen gestresst waren, mRNAs schnell vom endoplasmatischen Retikulum zum Zytosol bewegten. Sobald der Stress gelöst war, gingen die mRNAs zu ihren Stellen auf dem Produktionsboden des endoplasmatischen Retikulums zurück.

"Sie können die Proteinproduktion verlangsamen, aber manchmal ist es nicht genug, den Arbeitsablauf zu verlangsamen", sagte Nicchitta. "Man kann Gene aktivieren, um die fehlgefalteten Proteine ​​zu zerkleinern, aber manchmal sammeln sie sich zu schnell an. Hier haben wir einen Mechanismus entdeckt, der einen besser macht - er hält alles auf Eis. Sobald die Dinge wieder normal sind, werden die mRNAs freigesetzt aus dem Warteschleifenmuster. "

Interessanterweise fanden die Forscher heraus, dass pendelnde Ribosomen zwischen dem ER und dem Zytoplasma während des Stresses nur die Untermenge von mRNAs beeinflussten, die sekretierte Proteine ​​wie Hormone oder Membranproteine ​​wie Wachstumsfaktorrezeptoren - die Arten von Proteinen, die die Stressreaktion auslösen würden - hervorbringen würde Sie sind missgefaltet. Sie sind sich noch nicht sicher, was das bedeutet.

Nicchitta sucht derzeit nach den Faktoren, die letztendlich bestimmen, welche Mechanismen Zellen während der Stressreaktion nutzen. Er hat bereits einen vielversprechenden Kandidaten ausfindig gemacht und möchte herausfinden, wie Zellen auf Stress reagieren, wenn dieser Faktor manipuliert wird.