DNA-Transkription in Verbindung mit krankheitsverursachenden Expansionen

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Anonim

Forscher in der Humangenetik wissen, dass lange Nukleotidwiederholungen in DNA zu einer Instabilität des Genoms und letztlich zu menschlichen Erbkrankheiten wie der Freidreich-Ataxie und der Huntington-Krankheit führen.

Wissenschaftler haben geglaubt, dass die Verlängerung dieser Wiederholungen während der DNA-Replikation auftritt, wenn sich Zellen teilen oder wenn die zelluläre DNA-Reparaturmaschinerie aktiviert wird. Kürzlich wurde jedoch deutlich, dass ein weiterer Prozess namens Transkription, der die Information von DNA in RNA kopiert, ebenfalls involviert sein könnte.

Eine Studie der Tufts University wurde online in der Zeitschrift " Cell Reports " von einem Forschungsteam unter der Leitung von Sergei Mirkin, dem Professor für Weiße Biologie an der Tufts 'School of Arts and Sciences, zusammen mit dem ehemaligen Doktoranden Kartick Shah und den Doktoranden Ryan McGuity und Vera Egorova untersucht die Beziehung zwischen Transkription und den Erweiterungen von DNA-Wiederholungen. Es kommt zu dem Schluss, dass der aktive Transkriptionszustand eines DNA-Segments, das einen DNA-Repeat enthält, es für Expansionen prädisponiert. Die Druckversion der Studie wird am 11. Dezember veröffentlicht.

"Es gibt sehr viele einfache repetitive Motive in unserer DNA, wie GAAGAAGAA oder CGGCGGCGG", sagt Mirkin. "Sie sind stabil und verursachen keinen Schaden, wenn sie kurz bleiben. Gelegentlich jedoch beginnen sie sich zwanghaft zu verlängern, und diese unkontrollierbaren Expansionen führen zu dramatischen Veränderungen in der Genomstabilität, Genexpression, die zu menschlichen Krankheiten führen können."

In ihrer Studie haben die Forscher Bäckerhefe verwendet, um den Fortschritt und die grundlegenden genetischen Mechanismen für die Transkription, Replikation und Reparatur der Genomfunktion zu überwachen.

"Die Schönheit des Hefe-Systems ist, dass es einem mit einem praktisch unbegrenzten Arsenal von Werkzeugen zur Verfügung steht, um die Mechanismen der Genom-Funktion zu untersuchen", sagt Mirkin. "Wir haben genetische Systeme geschaffen, um Expansionen der Repeats aufzuspüren, die sich entweder in transkribierten oder nicht transkribierten Teilen von Reportergenen befanden."

Nach der Messung der Geschwindigkeit der Repeat-Expansionen in allen diesen Fällen fanden die Autoren heraus, dass sich eine Wiederholung unter der Bedingung ausdehnen kann, dass praktisch keine Transkription stattfindet, aber die Wahrscheinlichkeit des Expansionsprozesses ist drastisch (10-fach) höher, wenn der Reporter transkriptionell ist aktiv.

Überraschenderweise muss die Transkriptionsmaschinerie jedoch nicht physisch durch die Wiederholung laufen, um ihre Expansion zu stimulieren. Daher ist es der aktive Transkriptionszustand des Repeat-enthaltenden DNA-Segments, eher als die RNA-Synthese durch das Repeat, die die Expansion fördert.

Im transkriptional aktiven Zustand ist die DNA lockerer in Chromatin verpackt als wenn sie transkriptionell inaktiv ist. Genauer gesagt ist die Dichte von Nukleosomen entlang des transkribierten DNA-Segments signifikant niedriger als die in dem nicht transkribierten Segment. Diese Verpackung von repetitiver DNA innerhalb der transkribierten Bereiche gibt viel mehr Raum für DNA-Stranggymnastik, was schließlich zu wiederholten Expansionen führt.

Wie auch immer das genaue Modell sein mag, sagt Mirkin, die Tatsache, dass expandierbare DNA-Wiederholungen immer in transkribierten Bereichen unseres Genoms gefunden wurden, ist vielleicht gar nicht so überraschend.