Hacking der Programme von Krebsstammzellen

Daniel Kraft: Medicine's future? There's an app for that (Januar 2019).

Anonim

Alle Tumorzellen sind die Nachkommen einer einzelnen, aberranten Zelle, aber sie sind nicht alle gleich. Nur wenige behalten die Kapazität der ursprünglichen Zelle bei, um einen vollständigen Tumor zu erzeugen. Solche Krebsstammzellen können zu anderen Geweben wandern und zu tödlichen Metastasen werden. Um den Krebs eines Patienten vollständig zu heilen, ist es entscheidend, alle diese Zellen zu finden und zu eliminieren, da jedes Entweichen den Tumor regenerieren und seine Ausbreitung durch den Körper auslösen kann.

Liang Fang und seine Kollegen in Walter Birchmeiers Gruppe am Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin (MDC) haben nun gemeinsam mit Kollegen auf dem Campus Berlin-Buch ein Molekül entdeckt, das biochemische Signale unterbricht, die für das Überleben einer bestimmten Krebsart essentiell sind Stammzelle. Die Arbeit wird vor der Veröffentlichung in der Online-Ausgabe von Cancer Research veröffentlicht.

In ihrer Studie konzentrierten sich Liang und seine Kollegen auf ein biochemisches Netzwerk innerhalb von Zellen, den Wnt-Signalweg, den Birchmeiers Labor seit vielen Jahren erforscht. Eine ihrer Entdeckungen war, dass bestimmte Arten von Krebsstammzellen eine kontinuierliche Stimulation über diesen Weg benötigen, um zu überleben und die Eigenschaften aufrechtzuerhalten, die sie so gefährlich machen. Eine Komponente des Netzwerks namens Beta-Catenin spielt eine wesentliche Rolle bei der Übertragung von Wnt-Signalen auf Gene, die das Überleben und die Fortpflanzung der Krebszellen fördern. In gesunden Zellen gibt es kein Signal von Wnt, und Beta-Catenin ist zerstört.

"In Abwesenheit eines Signals ist Beta-Catenin aus dem Zellkern ausgesperrt", sagt Birchmeier. "Es ist mit einem Komplex von Proteinen verbunden, der es letztendlich aufbricht. Normalerweise benötigt es ein Signal, um von diesem 'Zerstörungskomplex' freigesetzt zu werden, und es wandert zum Zellkern." Dort bindet beta-Catenin an Transkriptionsfaktoren wie das Protein TCF4, und in Kombination aktivieren die Moleküle spezifische Zielgene. Bei Krebs gibt es kein Signal, aber defekte Zellmoleküle verhalten sich so, als hätten sie eins erhalten und Beta-Catenin aus dem Komplex freigesetzt.

Es könnte möglich sein, so die Wissenschaftler, dies zu verhindern, indem sie die Interaktion zwischen Beta-Catenin und TCF4 mit einem Medikament unterbrechen. Kontakte zwischen zwei Proteinen sind normalerweise sehr schwer mit den kleinen Molekülen, aus denen Drogen bestehen, zu destabilisieren. Proteine ​​binden in der Regel große Bereiche ihrer Oberflächen, so dass ein vergleichsweise kleines Hindernis die Wechselwirkung nicht verhindert. Dies ist bei anderen Beta-Catenin-Bindungspartnern der Fall.

Aber die entscheidenden Berührungspunkte zwischen Beta-Catenin und TCF4 schienen kleine "Hotspots" zu sein, die darauf hinwiesen, dass ein Inhibitor sie blockieren könnte. Liang Fang brachte das Problem in die Campus Screening Unit und Medicinal Chemistry Group, eine Partnerschaft zwischen dem MDC und FMP. Die Einrichtung verfügt über Hochdurchsatz-Technologieplattformen und eine "Bibliothek" von Zehntausenden von Substanzen, mit denen Wissenschaftler nach Inhibitoren suchen. Der Bildschirm zeigte eine Verbindung, die sie LF3 nannten und die Bindung sehr stark inhibierte.

Nachdem gezeigt wurde, dass die Verbindung Krebsstammzellen einige Eigenschaften entzieht, die für ihr Überleben essentiell sind, sollte der nächste Schritt des Labors darin bestehen, zu bestimmen, ob es einen Effekt auf Tumore in lebenden Tieren haben würde. Die Wissenschaftler wandten sich an die Firma EPO, eine Campus-basierte Ausgliederung des MDC, um Linien von Mäusen mit Tumoren aus menschlichen Dickdarmkrebsgewebe zu entwickeln. Das Unternehmen hat sich auf die Entwicklung von Mausmodellen aus Tumoren einzelner Patienten spezialisiert und testet die Tiere dann mit einer Batterie bekannter Medikamente, um so einen zu finden, der einen bestimmten Krebsfall effektiv bekämpfen kann. In diesem Fall entwickelten alle Tiere Tumore, selbst wenn sie mit einer relativ geringen Anzahl an angereicherten Krebszellen injiziert wurden.

Die Tiere wurden dann mit LF3 behandelt. "Wir haben eine starke Reduktion des Tumorwachstums beobachtet", sagt Walter Birchmeier. "Was übrig blieb, schien völlig frei von Krebsstammzellen zu sein - LF3 schien diese Zellen stark dazu zu veranlassen, sich in gutartiges Gewebe zu differenzieren. Gleichzeitig wurden keine anderen Signal-Systeme als Wnt gestört. All diese Faktoren machen LF3 sehr vielversprechend." entwickeln als Leitwirkstoff und zielen auf Therapien, die auf Tumoren abzielen, deren Wachstum und Überleben vom Wnt-Signal abhängen. "

Ein neuer Inhibitor unterdrückt Tumorwachstum und Krebsstammzellen. Das Bild links zeigt Beta-Catenin (rot) in Zellkernen, was darauf hinweist, dass es sich um Krebsstammzellen handelt. Das Bild rechts zeigt, dass die neue Substanz Beta-Catenin erfolgreich aus den Kernen entfernt hat.
Credit: Bild von Liang Fang für das MDC