Huntington-Forschung Fortschritte mit "Krankheit in einem Gericht"

Why Big Oil Conquered The World (Juli 2019).

Anonim

Die Schaffung induzierter pluripotenter Stammzellen oder iPS-Zellen ermöglicht es Forschern, "Krankheit in einer Schale" -Modelle von der Alzheimer-Krankheit bis zum Diabetes zu etablieren. Wissenschaftler am Yerkes National Primate Research Center der Emory University haben die Technologie jetzt auf ein Modell der Huntington-Krankheit (HK) in transgenen nichtmenschlichen Primaten angewendet, um die Wirksamkeit potenzieller Therapien auf neuronale Zellen im Labor beurteilen zu können.


Neurale Progenitorzellen, die von transgenen Rhesus-Makaken-iPS-Zellen abgeleitet sind, zeigen Merkmale der Huntington-Pathologie, was sie zu einem nützlichen Werkzeug für die therapeutische Entdeckung macht.
Credit: Bilder von Stem Cell Reports Papier unter Creative Commons.

Die Ergebnisse wurden in Stem Cell Reports veröffentlicht.

"Ein Highlight unseres Modells ist, dass unsere Vorläuferzellen und Neuronen zelluläre Merkmale der Huntington-Krankheit entwickelt haben, wie z. B. intranukleäre Einschlüsse des mutierten Huntingtin-Proteins, die die meisten derzeit verfügbaren Zellmodelle nicht präsentieren", sagt Senior-Autor Anthony Chan, PhD, DVM. Associate Professor für Humangenetik an der Emory University School of Medicine und Yerkes National Primate Research Center. "Wir könnten diese Funktionen als eine Anzeige für die Therapie mit Drogen oder eine genetische Manipulation verwenden."

Chan und seine Kollegen waren die ersten auf der Welt, die ein transgenes, nicht-menschliches Primatenmodell der HD entwickelten. HD ist eine vererbte neurodegenerative Erkrankung, die im Erwachsenenalter zu unkontrollierten Bewegungen und kognitiven Beeinträchtigungen führt. Es wird durch eine Mutation verursacht, die eine erweiterte Region einführt, in der eine Aminosäure (Glutamin) Dutzende Male im Huntingtin-Protein wiederholt wird.

Das nicht-menschliche Primatenmodell hat zusätzliche Kopien des Huntingtin-Gens, das die expandierten Glutamin-Repeats enthält. Im nicht-menschlichen Primatenmodell treten motorische und kognitive Defizite schneller auf als in den meisten Fällen der Huntington-Krankheit beim Menschen, was sich in den ersten zwei Jahren der Entwicklung der Affen bemerkbar macht.

Der erste Autor, Richard Carter, PhD, ein Absolvent des Emory-Programms für Genetik und Molekularbiologie, und seine Kollegen schufen iPS-Zellen von den transgenen Affen durch Umprogrammierung von Zellen, die aus der Haut oder Zahnpulpa stammten. Diese Technik verwendet Retroviren, um Reprogrammierungsfaktoren in somatische Zellen einzuführen und induziert einen Teil von diesen zu pluripotenten Stammzellen. Pluripotente Stammzellen sind in der Lage, sich unter den richtigen Bedingungen zu jeder Art von Zelle im Körper zu differenzieren.

Carter und Kollegen induzierten die iPS-Zellen zu neuralen Vorläuferzellen und differenzierten dann Neuronen. Die iPS-abgeleiteten neuralen Zellen entwickelten intrazelluläre und intranukleäre Aggregate des mutierten Huntingtin-Proteins, ein klassisches Zeichen der Huntington-Pathologie, sowie eine erhöhte Empfindlichkeit gegenüber oxidativem Stress.

Die Empfindlichkeit gegenüber oxidativem Stress war ein nützlicher Indikator; es könnte in Zellkulturen verbessert werden, entweder durch einen RNA-basierten Gen-Knockdown-Ansatz oder durch das Medikament Memantine, das derzeit in einem klinischen Versuch am Menschen auf Huntington-Krankheit untersucht wird.

"Wir haben zwei bekannte experimentelle Interventionen getestet, aber unsere Ergebnisse sind ein Beweis für das Prinzip, dass dieses System ein wertvolles Werkzeug für die Entdeckung und Evaluierung anderer Therapien sein könnte", sagt Chan.